病例共享丨侵袭性曲霉菌感染，肾移植受者的致命挑战

实体器官移植是曲霉病的危险因素，虽然发病率较低，但死亡率可达88%。移植受者的侵袭性曲霉病诊断具有挑战性，尤其是存在共病的患者。伏立康唑是一线抗真菌药物；此外，及时治疗并尽可能切除受感染的组织至关重要。本期“病例共享”介绍一例肾移植术后发生曲霉菌侵袭性感染的患者[1]。

病例介绍

患者为68岁男性，终末期糖尿病肾病，接受供体肾移植。既往有高血压、胰岛素依赖型2型糖尿病糖尿病、哮喘和金属主动脉瓣置换术（AVR）病史。

移植术前免疫抑制方案包括巴利昔单抗、甲基强的松龙、他克莫司和霉酚酸酯。供者38岁，死于高血压、颅内出血，与受者HLA 2-1-1不匹配。

术后移植物主要功能良好，但术后第4天出现尿量急性下降，肌酐水平稳定，多普勒超声显示移植物灌注良好，无肾积水，没有符合急性肾小管坏死（ATN）或排斥反应的舒张末期血流表现。次日，患者出现血尿；CT显示髂窝小血肿。由于患者接受了抗凝治疗，肾活检被推迟，予静脉注射500mg甲基强的松龙抗排异治疗。

第6天，患者出现呼吸困难，氧饱和度为92%，并因血液动力学不稳定而转入ITU进行血管加压药物支持下的血液滤过治疗。该患者按照医院获得性肺炎，接受7天静脉注射替莫西林和阿莫西林抗感染治疗。但在随后一周内病情继续恶化，需要增加氧气和升压药。超声检查显示髂窝移植肾被巨大血肿压迫取代，移植肾内无血液流动，遂接受移植肾切除术，用主动脉补片保留了部分供肾残端。

第22天，患者再次出现低血压。CT血管造影显示肾动脉和髂外动脉吻合口处有活动性出血（图A）；患者接受经皮支架植入术，血液外渗得以解决。

移植物的组织病理学显示为肿大、苍白肾脏，有几个直径达5毫米的白斑。显微镜检查显示炎症区域含有嗜中性粒细胞和多核巨细胞，包围真菌菌丝和分生孢子（图B）。荧光原位杂交的真菌筛查呈阳性，酵母菌筛查呈阴性。肾动脉、肾静脉、肾盂和输尿管未发现真菌。然而，肾动脉样本培养呈黄曲霉菌（Aspergillus flavus）阳性。患者开始口服伏立康唑（400mg Bid负荷剂量，随后200mg Bid），并在第31天接受进一步手术，以移除支架和供体主动脉补片，随后的支架和补片培养均为黄曲霉菌和万古霉素耐药肠球菌（VRE）阳性。为了保护右腿的动脉供应，接受股-股旁路手术。加入利奈唑胺以覆盖VRE，伏立康唑改为静脉给药，并进行治疗药物监测。

进行了侵袭性曲霉菌的检测；β-葡聚糖浓度为＞500 pg/L，并重复检测半乳甘露聚糖抗原。诊断为侵袭性曲霉病，导致移植物中的多发性脓肿，以及由于真菌性动脉瘤导致的吻合部位肾动脉穿孔。

尽管进行了治疗，患者在右小腿出现了疼痛的黑色隆起性丘疹（图C）。皮肤切开活检发现化脓性肉芽肿性炎症和真菌菌丝（图D），皮肤组织培养呈黄曲霉菌阳性。停止使用伏立康唑，并开始为期2周的卡泊芬净70mg静脉注射，每日一次。外周血、痰和中心静脉导管的真菌培养阴性，超声未见血管赘生物。患者的病情持续恶化，再次培养确诊鲍曼不动杆菌肺炎，使用厄他培南治疗。患者在移植后第80天死亡。尸检死因为曲霉病和终末期肾衰竭导致的多器官衰竭。

病例讨论

肾移植后的侵袭性真菌病（IFD）较少见（0.5-2.2%），但病死率可达88%；曲霉菌是仅次于念珠菌的第二常见肾移植后IFD[2-3]。除了真菌感染的一般危险因素（如免疫抑制），该病例几乎存在所有曲霉菌早期诱发因素，如糖尿病、移植前需要慢性血液透析、术后使用升压药、入住重症监护病房、并发细菌血流感染和移植物功能延迟等[4]。

该患者存在皮肤受累，实体器官移植后的浅表真菌性皮肤感染实相对常见，例如念珠菌。更深的软组织感染则较为罕见，在移植后的前几个月发病率更高，例如本例患者。皮肤曲霉病可以是原发性的，也可以是继发性的，原发性感染更常见。继发性皮肤损害可能表现为从皮下组织到皮肤的连续感染扩展或血源性真菌的广泛传播。

由于高死亡率和早期疾病的隐匿性，诊断实体器官移植受者的曲霉病既必要又困难，正如本例延迟诊断所证明的。培养结果往往不可靠。曲霉菌在宿主组织中繁殖，其释放细胞壁成分半乳甘露聚糖，因此血清半乳甘露聚糖的ELISA测定是侵入性曲霉菌感染的特异性诊断技术。连续测量半乳甘露聚糖也可以是治疗和存活的良好预测因子，尽管并不是非常敏感[5]。（1→3）-β-D-葡聚糖（一种真菌细胞壁抗原）的血清检测通常与半乳甘露聚糖检测成对进行，但对诊断曲霉菌没有特异性。通过抗真菌染色和分子真菌鉴定的组织活检确诊仍然是金标准。需要鉴别诊断的是镰孢菌属和接合菌属。该例患者右腿上观察到的黑色隆起丘疹可能源于同侧肾动脉真菌性动脉瘤的真菌性栓塞。血管并发症很少见，尽管有报道称曲霉菌引起的移植动脉真菌性动脉瘤导致出血[6]。

该病例的感染来源仍不清楚，曲霉菌通常经过呼吸道感染；然而，该患者没有肺部症状，痰培养阴性，在最后一次再次入住重症监护室之前，其胸片没有变化。来自同一供体的其他移植受者也没有任何曲霉菌感染。其他可能的传染源包括受者自身的曲霉菌菌落、灌注液、同种异体移植物或手术环境的污染等。

IDSA指南推荐使用伏立康唑进行初始治疗[7]，该药物具有最大的证据基础。挽救治疗的选择包括两性霉素、泊沙康唑、伊曲康唑、卡泊芬净或米考芬净。应监测伏立康唑的水平；在7.13 mg/L的初始治疗水平后，该例患者维持在1~5.5mg/L的目标范围内。如果可能，应手术切除感染病灶，并通过减少免疫抑制来恢复受损的宿主防御。

该案例应该吸取的教训包括，关于哪些患者由于其合并症而不适合移植？Lopez-Medrano等人提出了一种早期侵袭性曲霉病风险的评分系统，该系统可能有助于解决这一问题，但没有得到常规实践。随着移植受者共病增加的趋势，早期考虑真菌感染是至关重要的。目前，术前抗真菌预防不是常规。高度怀疑加上定期筛查对于早期发现和治疗仍然至关重要。

参考文献

[1]Wan ER, Elands SA, Walsh SB. Post-transplantation cutaneous and renal Aspergillus infection [published online ahead of print, 2022 Nov 30]. Int J Infect Dis. 2022;S1201-9712(22)00629-4. doi:10.1016/j.ijid.2022.11.034

[2]Pérez‐Jacoiste Asín, M.A., López‐Medrano, F., Fernández‐Ruiz, M., Silva, J.T., San Juan, R., Kontoyiannis, D.P., Aguado, J.M., 2021. Risk factors for the development of invasive aspergillosis after kidney transplantation: Systematic review and meta‐analysis. Am. J. Transplant. 21, 703–716. https://doi.org/10.1111/ajt.16248

[3]Neofytos D, Garcia-Vidal C, Lamoth F, et al. Invasive aspergillosis in solid organ transplant patients: diagnosis, prophylaxis, treatment, and assessment of response. BMC Infect Dis. 2021 Mar 24;21(1):296.

[4]Lopez-Medrano, F., Silva, J.T., Fernández‐Ruiz, M., 2016. Risk Factors Associated With Early Invasive Pulmonary Aspergillosis in Kidney Transplant Recipients: Results From a Multinational Matched Case–Control Study. Am. J. Transplant. 16, 2148–2157.

[5]Mercier, T., Guldentops, E., Lagrou, K., Maertens, J., 2018. Galactomannan, a Surrogate Marker for Outcome in Invasive Aspergillosis: Finally Coming of Age. Front. Microbiol. 9, 661. https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.00661

[6]Ram Reddy, C., Ram, R., Swarnalatha, G., Krishna, L.S.R., Prayaga, A., Murthy, P., Dakshinamurty, K.V., 2012. “True” Mycotic Aneurysm of the Anastomotic Site of the Renal Allograft Artery. Exp. Clin. Transplant. 10, 398–402. https://doi.org/10.6002/ect.2011.0190

[7]Patterson, T.F., Thompson, G.R., Denning, D.W., Fishman, J.A., Hadley, S., Herbrecht, R., Kontoyiannis, D.P., Marr, K.A., Morrison, V.A., Nguyen, M.H., Segal, B.H., Steinbach, W.J., Stevens, D.A., Walsh, T.J., Wingard, J.R., Young, J.-A.H., Bennett, J.E., 2016. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect. Dis. 63, e1–e60. https://doi.org/10.1093/cid/ciw326

[8]Lopez-Medrano, F., Silva, J.T., Fernández‐Ruiz, M., 2016. Risk Factors Associated With Early Invasive Pulmonary Aspergillosis in Kidney Transplant Recipients: Results From a Multinational Matched Case–Control Study. Am. J. Transplant. 16, 2148–2157.