慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的药物治疗进展

文章来自~《国际生物医学工程杂志》2020年第4期

作者：高蓓蓓1 李晓芳2 毛毅敏2

1河南科技大学临床医学院，河南科技大学第一附属医院，洛阳471003；2河南科技大学第一附属医院呼吸与危重症医学科，洛阳471003

【摘要】 慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为一种慢性肺部疾病被人们熟知。近年来，随着对其认识的加深，COPD的各种并发症，尤其是肺动脉高压（PH）得到越来越多的关注。COPD合并PH患者的病死率升高且预后较差，严重影响了患者的生活质量，且对该疾病的治疗尚缺乏疗效确切的药物。为了充分了解该疾病的治疗现状，就COPD合并PH的药物治疗的研究进展进行综述。结果显示，对于COPD合并PH患者，应该对其基础疾病进行最佳治疗，而使用他汀类药物及法舒地尔可能是有益的，但靶向药物的效果仍存在较大争议。未来需要开展更多大型随机对照试验进一步明确各类药物对COPD的疗效。

【关键词】 慢性阻塞性肺疾病； 肺动脉高压； 药物； 治疗

0 引 言

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），简称慢阻肺，是一种常见的慢性肺部疾病，持续的呼吸道症状和气流受限是其最主要特征。目前，COPD造成了重大的疾病负担[1-2]。根据流行病学调查结果，中国COPD患者人数已接近1亿[3]。肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是肺血管疾病的常见类型[4]，其以肺动脉阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)进行性升高为特征，且随着疾病的进展，右心后负荷进行性增加，运动能力逐渐下降，最终可因右心衰竭而死亡。近年来，随着人们对COPD认识的深入，其并发症，尤其是PH得到了越来越多的关注。

有研究结果表明，COPD合并PH的发生率为30%～70%，并且COPD的严重程度和肺动脉压力相关[5]。COPD合并PH的患者病死率高且预后差，严重影响了患者的生活质量。瑞士PH注册中心和英国ASPIRE注册中心的数据显示，尽管COPD合并PH患者的PVR和平均肺动脉压（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）升高幅度低于大多数PH患者，但该群体的预后最差[6-7]。近几年来，尽管针对动脉性肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）的治疗取得了明显进展，使PAH患者的预后明显改善，但目前尚缺乏治疗COPD合并PH的特效方法。因此，寻找有效的药物或新治疗策略是COPD合并PH长期治疗的关键。本文中，对COPD合并PH患者的药物治疗进展进行综述。

1 COPD基础疾病的药物治疗

COPD的基础治疗包括长期家庭氧疗，使用支气管舒张剂、糖皮质激素及祛痰药物等，必要时给予抗感染药物、静脉糖皮质激素和/或机械通气。其中，低氧血症患者在接受长期氧疗后可在一定程度上减缓COPD相关肺动脉高压的进展，但很少有患者的肺动脉压恢复到正常值，而且也无法改善其肺血管结构的异常[8-9]。优化COPD基础疾病的治疗是关键一环，但本研究的重点不在于此，故不做过多阐述。

2 他汀类药物治疗

他汀类药物在临床上多用于降低胆固醇水平。最近的研究结果表明，他汀类药物可抑制血管平滑肌细胞增殖，改善内皮功能，减轻炎症和氧化应激，抑制血栓形成反应，对血管具有全面的保护作用[10-12]。这些作用表明，他汀类药物可能在包括PH在内的多种血管疾病的治疗中具有潜在价值，且可能在COPD合并PH的治疗中起作用。

多项研究结果表明，COPD合并PH患者能从他汀类药物中获益。Arian等[13]进行了一项使用阿托伐他汀治疗COPD合并PH的随机对照、双盲试验，6个月后其结果表明，阿托伐他汀组的mPAP较治疗前明显降低，而安慰剂组无明显变化。Zhang等[14]在其荟萃分析中，评估了他汀类药物治疗慢性肺部疾病所致PH的作用，共纳入6项随机对照试验，其中5项研究对象为COPD合并PH。其研究结果表明，应用他汀类药物后，患者的肺动脉收缩压降低、6 min步行距离（6 min walking distance，6MWD）增加。Wang等[15]的一项荟萃分析结果表明，与安慰剂相比，他汀类药物组的肺动脉收缩压明显降低，6MWD明显增加。Wu等[16]开展了回顾性配对队列研究，结果表明，服用他汀类药物的COPD患者发生PH的风险比不服用者低22%，他汀类药物可能通过降低COPD患者PH的发生率而对PH起到保护作用，这种保护作用具有剂量和时间依赖性。

综上，他汀类药物对COPD合并PH的患者可能是安全且有益的。然而，这需要开展更多包含大样本及观察时间更长的随机对照实验进行进一步验证。

3 法舒地尔治疗

法舒地尔属于异喹啉磺胺衍生物，其通过调节血管平滑肌肌球蛋白轻链的蛋白磷酸化来增加内皮依赖性血管舒张，同时降低肺动脉生长因子，并抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖。该药物通过上述机制降低血管压力，进一步改善PH患者的心肺功能。

陈虹等[17]的研究结果显示，接受法舒地尔30 mg/d治疗及接受常规治疗的COPD合并PH患者，其10 d后的肺动脉收缩压、动脉血氧分压、脑尿钠肽和6MWD均有较大差异，且差异有统计学意义。此外，一项涉及1 245例COPD合并PH患者的荟萃分析结果显示，使用法舒地尔后，患者的血氧饱和度、动脉血氧分压、肺动脉收缩压及6MWD均有明显改善[18]。以上研究结果表明，法舒地尔对COPD合并PH患者是有益的，但该方向的前瞻性研究偏少且涉及样本量较少，需要更多的大样本、前瞻性研究来证实。

4 靶向药物治疗

靶向药物在COPD合并PH患者中的应用争议很大，因为大部分研究者认为该类药物在扩张血管的同时影响了肺部气体交换，加重了机体的缺氧[19]。2015版《欧洲心脏病病学会肺动脉高压指南》中指出，目前用于治疗PAH的靶向药物在其他形式的PH中没有得到充分的研究，不建议在COPD合并PH患者中使用这些药物[20]。但是，前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶5抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂等靶向药物依旧是目前研究的热点。

4.1 前列环素类似物

前列环素是由血管内皮细胞合成并释放到血液中的血管活性物质，其主要通过刺激环磷酸腺苷的产生而诱导血管平滑肌松弛。除了具有扩张血管的作用外，前列环素还能保护细胞，且具有抗增殖作用。临床上使用的依前列醇、伊洛前列素、曲前列环素、贝前列素均属于人工合成的前列环素类似物。

有研究结果表明，前列环素类似物在COPD合并PH患者中无效，甚至会影响氧合作用。当COPD合并重度PH患者吸入不同剂量（10 g、20 g）的伊洛前列素后，其6MWD不仅没有得到改善，而且加重了氧合的恶化[21]。一项纳入10例COPD合并重度PH（mPAP＞40 mmHg）患者的研究结果显示，使用伊洛前列素30 min后，患者的6MWD从（269±112）m增加到（330±136）m，但在治疗后2 h该值又回到基线水平，同时氧合、血压、肺功能没有显著改变[22]。

但也有研究者提出了不同的观点。Bajwa等[23]的研究结果表明，在给予COPD合并PH患者吸入性曲前列环素16周后，患者的6MWD有所增加，且部分肺功能指标有所降低，且并未对氧合产生不利影响。另一项研究结果表明，对于COPD合并PH患者，甚至是重度PH患者，在吸入伊洛前列素后，其肺血流动力学有所改善，且动脉氧合未受到影响[24]。

前列环素类似物对COPD合并PH的疗效争议较大，且至今没有研究证实其长期疗效，需要进一步开展长期大样本前瞻性对照研究来得到更科学的结果。

4.2 内皮素受体拮抗剂

内皮素是强效的血管收缩剂，内皮素-1与肺血管壁上的内皮素受体A和B结合后发挥肺血管收缩和促进平滑肌细胞增殖的作用。内皮素受体拮抗剂就是通过阻断内皮素-内皮素受体信号传导，发挥血管舒张及抗增殖作用。临床上使用的波生坦、安立生坦均属于内皮素受体拮抗剂，并已被美国食品与药品监督管理局批准用于PAH的治疗[25]。

有研究者认为，应避免在COPD合并PH患者中使用内皮素受体拮抗剂。Stolz等[26]选取了30例重度COPD患者，其结果表明，服用波生坦12周后，患者的6MWD、肺功能、肺动脉压、最大摄氧量或局部肺灌注模式未能得到改善，且患者的动脉血氧分压下降，肺泡-动脉梯度增加，生活质量显著下降[26]。一项研究安立生坦对PH疗效的随机对照试验(ARIES-3)结果显示，24例COPD合并PH患者给予安立生坦治疗24周后，其6MWD减少了5 m[27]。

但是，也有部分研究者认为波生坦对COPD合并PH的疗效显著。Valerio等[28]纳入32例重度COPD伴有肺动脉压力升高[mPAP为（37±5）mmHg]的患者，并将其随机分为波生坦组和安慰剂组，18个月后，波生坦组患者的mPAP和PVR明显降低，且6MWD明显增加[28]。尹义平和张敏[29]的一项回顾性研究中，纳入了86例COPD稳定期同时合并PH的老年患者，12周后发现，波生坦不仅能降低肺动脉压、纠正机体缺氧状态，且能改善心肺功能，同时安全性较高[29]。

内皮素受体拮抗剂对COPD合并PH的治疗效果争议很大，需要更多且较大规模的随机对照试验进一步得出更有力的结论。

4.3 可溶性鸟苷酸环化酶激动剂

可溶性鸟苷酸环化酶激动剂可单独或与一氧化氮（nitric oxide，NO）结合刺激环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的产生，通过舒张平滑肌进一步舒张血管，进而降低肺动脉压。临床上多见的此类药物是利奥西呱。

Ghofrani等[30]的一项研究结果表明，10例口服利奥西呱1.0 mg的患者和8例口服利奥西呱2.5 mg的患者，在用药4 h后mPAP分别降低了11.4%和14.8%，PVR分别降低了15.3%和33.0%，且未发现与氧合相关的不良反应。Ghofrani等[31]给低氧小鼠模型使用利奥西呱，其结果表明利奥西呱可部分逆转PAP，使肺血管重构，并可改善肺部炎症和纤维化。Pichl等[32]利用香烟烟雾致肺气肿的小鼠模型研究了利奥西呱对COPD合并PH的作用，其结果表明利奥西呱可逆转小鼠的PH值并部分逆转已建立的肺气肿，在利奥西呱治疗4～7月后，小鼠模型的PVR显著降低，而血气和肺功能参数没有显著变化，且治疗期间，肺动脉楔压没有升高。

目前，有关利奥西呱在COPD合并PH中应用的前瞻性研究极少，仅能从有限的研究中分析得出结论。尽管很多研究者认为利奥西呱可对COPD合并PH产生有益的效果，但仍需更多大样本前瞻性研究进一步确定其有效性和耐受性。

4.4 磷酸二酯酶-5抑制剂

磷酸二酯酶-5抑制剂（phosphodiesterase-5 inhibitor，PDE-5i）能通过抑制磷酸二酯酶-5，抑制cGMP分解，进而使cGMP在细胞内聚集，进一步增强了NO介导的血管舒张作用。目前，该类药物多用于肺动脉高压的一线治疗，并且已在针对COPD合并PH的治疗中开展了大量试验，代表药物包括西地那非、他达拉非和伐地那非。

有研究者认为，PDE-5i给COPD合并PH患者未带来临床益处的同时影响了动脉氧合。Blanco等[33]发现，在COPD合并PH患者运动或休息状态下，西地那非均可改善其肺血流动力学，但有恶化动脉氧合的风险。一项针对63例COPD合并PH患者的为期3个月的心肺运动训练研究结果表明，西地那非未能改善患者的运动耐力[34]。

但有些研究者认为西地那非可在不影响氧合的情况下产生临床效果。Alp等[35]的研究结果表明，给予6例重度COPD合并轻度PH的患者西地那非治疗（50 mg，每日2次）12周后，患者的mPAP降低、6MWD增加[35]。Vitulo等[36]研究了西地那非对COPD合并重度PH的效果，口服西地那非16周后，28例患者的PVR、BODE指数降低，心指数及一氧化碳弥散量增加，但氧合未受影响[36]。Barnes等[37]对PDE-5i在治疗肺动脉高压中的作用进行了系统评价，结果显示给予继发肺部疾病/低氧（主要为COPD）的PH患者PDE-5i后，其6MWD改善了27 m，且未发现使用PDE-5i会使缺氧恶化[37]。

总之，PDE-5i对COPD合并PH的疗效争议较大，2015版的《欧洲心脏病病学会肺动脉高压指南》及2018年科隆会议均不建议在COPD合并PH患者中使用PDE-5i，这需要前瞻性随机试验进一步加以明确。

4.5 可吸入NO

NO是内皮细胞产生并释放的最主要的血管扩张剂之一，其可与可溶性鸟苷酸环化酶结合后使三磷酸鸟苷转化为cGMP，然后激活下游的cGMP依赖性蛋白激酶，进而引起平滑肌细胞舒张，使血管扩张，最终降低肺动脉压。

目前，有关NO治疗COPD合并PH的研究不多，且其结果倾向于有益方面。Vonbank等[38]的随机对照研究结果表明，与常规氧疗相比，混有NO的氧疗在治疗3个月后，40例COPD合并轻度PH患者mPAP、PVR显著下降，心输出量升高，活动耐力显著改善，且周围循环、氧合和肺功能未受到明显影响。Hajian等[39]的研究纳入了6例COPD合并PH患者，并给予脉冲式NO吸入20 min，使用基于计算机断层扫描的功能性呼吸成像定量测定给药后的肺血管直径变化，其结果表明较吸入NO前，吸入NO后，患者的肺血管容积增加了7.06%±5.37%，同时患者的血压和血氧饱和度未受影响，且患者的呼吸困难较吸入NO前减轻[39]。

尽管上述研究结果表明，NO联合氧气的短期治疗对COPD合并PH患者可能有益，但是未考虑其长期连续治疗效果以及对运动耐量和生活质量的影响，需进一步开展临床试验明确疗效[40-43]。

5 结语

综上所述，对于COPD合并PH患者，应该对其COPD基础疾病进行最佳治疗，且目前研究结果显示，在该类患者中应用他汀类药物及法舒地尔很可能是有益的，但患者能否从靶向药物中获益仍存在较大争议。未来需要开展更多长期大样本的随机对照试验进一步确定该类患者是否能从前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂、磷酸二酯酶-5抑制剂、可吸入NO等靶向药物真正获益。此外，更进一步地针对COPD合并PH的潜在机制的研究可能有益于制定出新的治疗策略。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Research progress in drug treatment of chronic obstructive pulmonary disease with pulmonary hypertension

Gao Beibei1,Li Xiaofang2,Mao Yimin2

1Clinical Medical College of Henan University of Science and Technology,the First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology,Luoyang 471003,China;2Department of Respiratory and Critical Care Medicine,the First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology,Luoyang 471003,China

【Abstract】Chronic obstructive pulmonary disease(COPD)is well known as a chronic lung disease.In recent years,with the deepening of its understanding,various complications of COPD,especially pulmonary hypertension(PH)have received more and more attention.COPD patients with PH have an increased fatality rate and a poor prognosis,which seriously affects the quality of life of the patients,and the treatment of the disease lacks effective drugs.In order to fully understand the current status of the treatment of the disease,the research progress of the drug treatment of COPD combined with PH was reviewed.The results show that for patients with COPD and PH,the best treatment should be given to their underlying diseases.The use of statins and fasudil may be beneficial,but the effect of targeted drugs is still controversial.In the future,more large randomized controlled trials need to be carried out to further clarify the efficacy of various drugs on COPD.

【Key words】 Chronic obstructive pulmonary disease;Pulmonary hypertension;Drugs; Treatment

DOI:10.3760/cma.j.cn121382-20200226-00415

DOI:10.3760/cma.j.cn121382-20200226-00415

（收稿日期：2020-02-26）