瀑布图，让你一眼鉴别什么是好药

文| 菠萝

今天继续推出“跟着菠萝说黑话”系列，上次菠萝介绍了汇报癌症临床试验结果最常用的Kaplan-Meier图（点击这里查看），今天讲另一个几乎同样常用的图：瀑布图（Waterfall Plot）。

读懂了瀑布图，大家就可以自己判断哪些抗癌药有效，也能理解为啥有些抗癌药让大家疯狂追捧。

举个例子，最简单的瀑布图长得下面这样：

瀑布图中横轴是病人编号，纵轴一般是用药后肿瘤变化百分比。瀑布图最大的特点就是非常直观，所有人都能看懂，因此很受欢迎。从上图大家至少可以读出以下信息：

1：这个临床试验有50个病人用了抗肿瘤药X。

2：每个病人用药后，效果不同，肿瘤变化是不同的，有的继续增大，有些在缩小。（任何药物，对不同人的效果都是有差别的，目前没有100%有效的抗癌药）

3：响应最差病人肿瘤增大了~35%，最好的则缩小了~35%。研究表明人喜欢优先看图的右边，因此瀑布图里一般总是把效果最好的病人放在最右边，最差的放在最左边。

4：该临床试验里，肿瘤增加和缩小的病人比例差不多。

5：这个药对绝大多数病人无效。临床一般认为肿瘤缩小>30%才是有效响应，在这个试验中，只有最右边红色箭头标注的两个病人达到了这个标准，2/50=4%，比例很低。

一个简单的瀑布图，可以读出很多东西。

虽然这个药看起来不咋的，但你也不能说它完全无效，因为确实有两个人肿瘤明显缩小了。对于科学家来说，问题就来了，这俩人有啥特点？我们能否提前预测哪些人会对药物响应？

要回答这类问题，得用个加强版的瀑布图v2.0，比如下面这个EGFR靶向药物“特罗凯”的临床试验结果：

看这个瀑布图立刻就能得出1个结论：

肺癌病人盲用特罗凯，有效果，但不理想，这个试验中一共有16位病人肿瘤缩小〉30%，有效率是16/65=25%。乍一看，特罗凯效果也不是很好，那靶向药物是不是没啥作用？

不是的。

因为当我们把基因突变信息，用颜色标注的方式加入瀑布图以后，立刻就有另外3个重要结论出现了：

1：对15位KRAS突变病人，特罗凯没有任何效果。

2：36位无EGFR突变、无KRAS突变的病人中，有4位的肿瘤也缩小了，比例低，仅为4/36=11%，而且肿瘤缩小不超过50%。

3：14位EGFR突变病人中，12位对特罗凯都有响应，有效率是12/14=86%。效果最好的8位病人全部是EGFR突变病人，其中俩人肿瘤几乎完全消失（-100%）！

这个临床试验瀑布图告诉我们，对于没有做基因突变筛查的病人盲用靶向药物特罗凯，之所以看起来效果有限，是因为没有EGFR突变的病人响应率很低，严重拖后腿。可以猜想，如果把特罗凯只用到EGFR突变病人身上，效果应该是非常好的。但这个试验中只有14位EGFR突变病人，要下结论还需要更多数据。

为此，制药公司又进行了一次临床试验，但这次只接受EGFR突变阳性的病人，结果如何呢？菠萝不多说，自己看图吧：

好很多了吧？！

大家看懂了上面两个瀑布图，就能更好理解目前临床上医生的决定：

1：对于EGFR突变，尤其是19和21号外显子突变病人，特罗凯（或易瑞沙）是很可能有效的，推荐使用。但不是100%病人都会响应。

2：对于KRAS突变病人，特罗凯（或易瑞沙）几乎铁定无效。不应该使用。

3：没有EGFR突变，也没有KRAS突变的病人，使用特罗凯（或易瑞沙）有效概率很低，大概10%，而且肿瘤缩小程度不多。

接下去菠萝再尝试利用瀑布图来解读一些大家常见的问题类型：

A：如果用不了靶向药物，那么化疗对EGFR突变肺癌有效么？

可以看出，化疗能缩小多数EGFR突变肺癌病人的肿瘤，有些甚至能到90%，但和上面的靶向药物瀑布图相比，肿瘤缩小程度小一些。因为如此，加上化疗副作用更大，因此多数时候大家首选靶向药物，但不是说化疗就完全无效。

B：CAR-T免疫疗法在B细胞淋巴癌效果如何？

CAR-T想要用到更多病人身上还有非常长的路要走，但至少对于CD19阳性的这部分弥漫大B细胞淋巴瘤（成人非霍奇淋巴瘤中最常见类型）病人来说，CAR-T效果是相当不错的。

C：2015年上市的EGFR靶向3代新药AZD9291效果如何？

如果病人有EGFR基因突变，并且对第一代靶向药物，比如易瑞沙或者特罗凯产生抗性，则应该检测是否有EGFR T790M突变，如果有，那应该尝试AZD9291。

D：2016年目前为止针对哪类癌症的新药最惊艳？

慢性淋巴细胞白血病（CLL）。同时有两个CLL药物临床试验结果灰常好，一个是针对BCL2基因的venetoclax，另一个是针对BTK基因的Acalabrutinib。

图内颜色代表不同病人使用了不同剂量的药物，但结果看来，无论哪种剂量都是有效的

看到这两张图，啥都不用说了，FDA赶快批准，病人等着用呢。

今天菠萝的“瀑布图”就介绍到这儿啦，几乎所有靠谱的药物都应该有一个类似的图，包括非抗癌药物。下次大家看到瀑布图，应该就能自己判断药物效果如何，有多大几率起作用了。

小测验

下图2015年发表的是EGFR抗体类靶向药物“爱必妥”在结直肠癌中的临床疗效总结，不同颜色代表了不同基因突变类型的结直肠癌。问题来了：

1：携带什么基因突变的病人最有可能从爱必妥中获益？

2：NRAS突变病人是否应该考虑使用“爱必妥”？

答对了这道题，你就已经初步理解什么是“精准医疗”。发送关键字“爱必妥”到微信后台，菠萝告诉你答案。

【作者介绍】菠萝，清华大学生物系本科，美国杜克大学癌症生物学博士，现在美国加州从事癌症新药开发，著有科普书籍《癌症.真相》。

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